Unmengen an Literatur zu Isoflavonen

Wenn man sich ein bisschen Zeit nimmt und im Netz recherchiert, findet man Unmengen an Literatur zu Isoflavonen, Adiol, dem Estrogen-Rezeptor β und anderen Dingen, über die mich Uwe unterrichtet hat. Die meisten Quellen sind durchaus positiv, also in Uwes Sinne. Es gibt auch kritische Stimmen, aber da scheinen kommerzielle Interessen vorzuliegen - objektiv scheinen sie mir nicht zu sein.

Insgesamt gesehen, zeigt sich, dass es bereits viele Produkte gibt, die auf Isoflavonen basieren. Uwe war jedoch der Meinung, dass diese Produkte im Allgemeinen zu niedrig dosiert seien und sich die eigentliche Wirkung in Bezug auf schwere seelische Störungen, Infektionskrankheiten und Krebs erst bei einer weit höheren Dosis entfalte.

Mich persönlich interessiert an der ganzen Angelegenheit nur das Wissenschaftliche. Kommerzielle Ambitionen habe ich nicht. Ich lebe von meiner Arbeit als "Hirnwerker" in der Software-Industrie.

http://meridianvalleylab.com/testosteron-metabolite-3b-adiol

Very importantly, they report that 3b-Adiol is an anticarcinogen (for the technically inclined, a redifferentiating agent) that activates estrogen receptor beta, an anticarcinogenic estrogen receptor present in large numbers in the prostate gland. [...] The androgen derivative 5a-androstane-3b, 17b-diol [3b-Adiol] inhibits prostate cancer cell migration through activation of the estrogen receptor beta subtype. [...] For the really technically inclined, here are several “mechanisms of action” of 3b-Adiol, all of which come from stimulation of estrogen receptor beta:

- repression of VEGF-A (vascular endothelial growth factor A) expression 

- destabilization of HIF-1a (hypoxia-inducible factor 1a)

- reduction of “Snail1” (can’t identify this acronym) relocation from the cytoplasm to the nucleus of cancer cells

[...]

Fortunately, researchers are reporting possibilities for stimulating the natural endogenous biosynthesis of 3b-Adiol with natural substances which stimulate 3b-HSD and/or 17b-HSD, the enzymes that convert 5a-DHT into 3b-Adiol. But there’s a caution: Although these studies are theoretically promising, none of them have as yet actually measured “before and after” quantities of 3b-Adiol itself, but rather activity and/or quantity of the enzymes that “lead to” 3b-Adiol. Until this research has been done, the best alternative is measuring the “before and after” levels in individuals, especially individuals found to personally have low 3b-Adiol levels. (In my own practice, I’ve observed that several of the items below have been associated with improved 3b-Adiol levels in individuals, but it’s too early to report that any one is reliably associated with improvement in low 3b-Adiol levels.)

Let’s start with (no kidding) coconut oil and olive oil. In 2008 and 2009, researchers reported that these two oils, used separately, significantly stimulated the activity of 3b-HSD and 17b-HSD, as well as significantly raising testosterone levels in experimental animals, while grapeseed oil and soy oil did not have any significant effect.

Then there’s our old “male health” standby, zinc. Studies in male rats demonstrated that zinc deficiency decreased 3b-HSD activity. Zinc deficiency also was associated with a very significant reduction in testosterone itself.

Hypothyroidism and “subclinical” hypothyroidism are relatively common. Here’s another reason to be ever-vigilant for these problems: T3 stimulates 3b-HSD type 2. Although this might suggest that T3 may stimulate 3b-Adiol, there are as yet no publications exploring this possibility.

However, it’s easy enough to check in any one individual with lower than desirable 3b-Adiol.

3b-HSD also requires NAD (niacinamide adenine dinucleotide), but once again there are no studies yet linking NADH supplementation with improved levels of 3b-Adiol.

In a study of adrenal cell activity, lithium was reported to increase synthesis of 3b-HSD type 2. (Obviously the adrenals and testes are entirely different, but the 3b-HSD enzyme is the same enzyme in both areas).

Lastly (for now) all-trans retinoic acid (ATRA) has been shown to increase 3b-HSD type 2. As too much ATRA can become toxic, this one is available only by prescription.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20562232

We found that 3beta-Adiol not only inhibits PC3-Luc cell migratory properties, but also induces a broader anti-tumor phenotype by decreasing the proliferation rate, increasing cell adhesion, and reducing invasive capabilities in vitro. All these 3beta-Adiol activities are mediated by ERbeta and cannot be reproduced by the physiological estrogen, 17beta-estradiol, suggesting the existence of different pathways activated by the two ERbeta ligands in PC3-Luc cells.

http://www.cell.com/cell/pdfExtended/S0092-8674(11)00427-2

Here, we provide evidence that 5-androsten-3b,17b-diol (ADIOL) functions as a selective modulator of estrogen receptor (ER)b to suppress inflammatory responses of microglia and astrocytes. ADIOL and a subset of synthetic ERb-specific ligands, but not 17b-estradiol, mediate recruitment of CtBP corepressor complexes to AP1-dependent promoters, thereby repressing genes that amplify inflammatory responses and activate Th17 T cells. Reduction of ADIOL or ERb expression results in exaggerated inflammatory responses to TLR4 agonists. Conversely, the administration of ADIOL or synthetic ERb-specific ligands that promote CtBP recruitment prevents experimental autoimmune encephalomyelitis in an ERb-dependent manner. These findings provide evidence for an ADIOL/ERb/CtBP-transrepression pathway that regulates inflammatory responses in microglia and can be targeted by selective ERb modulators.

https://en.wikipedia.org/wiki/Estrogen_receptor_beta

ER-β is a potent tumor suppressor and plays a crucial role in many cancer types such as prostate cancer.

https://en.wikipedia.org/wiki/3%CE%B2-Androstanediol

3β-Androstanediol, also known as 5α-androstane-3β,17β-diol, and often shortened to 3β-diol, is an endogenous steroid hormone. It is a 5α-reduced and 17β-hydroxylated metabolite of dehydroepiandrosterone (DHEA) as well as a 3β-hydroxylated metabolite of dihydrotestosterone (DHT). 3β-Diol is a selective, potent, high-affinity full agonist of the ERβ, and hence, an estrogen. It has higher affinity for this receptor than estradiol. In contrast to ERβ, 3β-diol does not bind to the androgen receptor (AR). 3β-Diol has been reported to also bind to ERα with low nanomolar affinity, with several-fold lower affinity relative to ERβ. It has approximately 3% and 7% of the affinity of estradiol at the ERα and ERβ, respectively. Unlike its 3α-isomer, 3α-androstanediol (3α-diol), 3β-diol does not bind to the GABAA receptor.

3β-Diol appears to be the endogenous ligand of ERβ in the prostate gland, and as a result of activation of the ERβ, 3β-diol has antiproliferative effects against prostate cancer cells. Through the ERβ, 3β-diol positively regulates oxytocin neurons and signaling in the paraventricular nucleus of hypothalamus (PVN), and has been found to have antidepressant, anxiolytic, cognitive-enhancing, and stress-relieving effects via this action. Androgens, including testosterone and dihydrotestosterone (DHT), are known to downregulate the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, and this has been found to be due in part or full to their conversion into 3β-diol rather than to activation of the AR.

A determination of the circulating levels of 3β-diol in humans found concentrations of 239 ± 76 pg/ml and 82 ± 45 pg/ml of the compound in normal male and female serum, respectively.

https://en.wikipedia.org/wiki/3%CE%B1-Androstanediol

3α-Androstanediol (often abbreviated as 3α-diol), also known as 5α-androstane-3α,17β-diol, is an endogenous inhibitory androstane neurosteroid and weak androgen, and a major metabolite of dihydrotestosterone (DHT). As a neurosteroid, it acts as a potent positive allosteric modulator of the GABAA receptor, and has been found to have rewarding, anxiolytic, pro-sexual, and anticonvulsant effects. As androgens such as testosterone and DHT are known to have many of the same effects as 3α-diol and are converted into it in vivo, it is thought that this compound may in part be responsible for said effects. Relative to its isomer 3β-androstanediol, which is a potent estrogen, 3α-androstanediol has substantially lower, though still significant affinity for the estrogen receptors, with a several-fold preference for ERβ over ERα. It has approximately 0.07% and 0.3% of the affinity of estradiol at the ERα and ERβ, respectively.

An orally active synthetic analogue of 3α-androstanediol, 17α-ethynyl-5α-androstane-3α,17β-diol (HE-3235, Apoptone), was formerly under investigation for the treatment of prostate cancer and breast cancer.

https://en.wikipedia.org/wiki/Androstenediol

Androstenediol, or 5-androstenediol (abbreviated as A5 or Δ5-diol), also known as androst-5-ene-3β,17β-diol, is an endogenous weak androgen and estrogen steroid hormone and intermediate in the biosynthesis of testosterone from dehydroepiandrosterone (DHEA). It is closely related to androstenedione (androst-4-ene-3,17-dione).

https://www.efsa.europa.eu/de/press/news/151021

Eine umfassende Auswertung der verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse hat keine Hinweise darauf ergeben, dass Isoflavone in Konzentrationen, die üblicherweise in Nahrungsergänzungsmitteln zu finden sind, für postmenopausale Frauen schädlich sind.

http://www.frauenaerztin-gruber.at/fileadmin/media/pdf_dateien/Wirksamkeit_und_Sicherheit_von_Isoflavonen.pdf

Isoflavone wirken als Phyto-SERMS

Der Begriff „Phyto-Östrogene“ ist in Zusammenhang mit Isoflavonen falsch gewählt, da Isoflavone – anders als Östrogene – ausschließlich am Östrogenrezeptor ß binden. Sie sind also besser als „selektive Rezeptor-Modulatoren“ oder „PhytoSERMs“ zu bezeichnen. Durch ihre spezifischen Eigenschaften entfalten sie einen Schutzeffekt gegenüber ungewollter Zellproliferation, da sie über die Wirkung des Östrogenrezeptor ß (ER-ß) eine antagonistische, antiproliferative und somit kontrollierende Wirkung auf den Östrogenrezeptor α (ER-α) ausüben.

Östrogen ist gleichsam das Schutz- und Schönheitshormon für die Frau. Das Wissen, dass Androgene aber eine ebenso hohe Bedeutung für das weibliche Wohlbefinden haben, ist leider nicht so weit verbreitet. Frauen merken dieses Fehlen aber schlagartig, nämlich dann, wenn menopausale Beschwerden eintreten. Sie vermuten dann oft, dass ihnen Östrogene fehlen, aber nicht so sehr, dass es eben auch an Androgenen mangeln könnte. Ein essenzieller Metabolit des Testosterons – 5alpha-Androstan3ß,17ß-diol (3ß-Adiol) – hat eine gleichwertig hohe Affinität zum ER-ß wie das physiologische Östradiol. Mit dem Beginn der Wechseljahre sinkt nicht nur Östrogen ab, sondern parallel dazu auch 3ß-Adiol. Dadurch kommt es zur Downregulierung des ER-ß und zum verstärkten Auftreten von Wechselbeschwerden, vorrangig Hitzewallungen mit gestörtem Temperaturempfinden. Isoflavone können nun annähernd gleichwertig zur Östrogenwirkung am ER-ß binden und zum Sistieren der Beschwerden beitragen. Die Aktivierung von ER-ß durch Östrogen, 3ß-Adiol oder auch durch Isoflavone bedeutet, dass Brust und Uterus vor einer überschießenden Proliferation geschützt sind, der Knochenabbau gebremst wird, das Herz-Kreislauf-System geschützt wird und vasomotorische Beschwerden der Wechseljahre hintangehalten werden.

http://www.medmix.at/isoflavone-hormonfreie-phytoserms/

Isoflavone sind sekundäre Pflanzenstoffe aus der Gruppe der Flavonoide, die strukturelle Ähnlichkeiten mit dem humanen 17β-Estradiol aufwiesen. Aus diesem Grund wurden Isoflavone zusammen mit weiteren pflanzlichen Substanzgruppen als „Phytoöstrogene“ bezeichnet und bei Beschwerden, die mit hormoneller Dysbalance assoziiert wurden, therapeutisch eingesetzt. Dieser übergeordnete Sammelbegriff hat sich in den letzten Jahren zwar etabliert, ist im Falle der Isoflavone nach aktuellem Wissenstand jedoch nicht richtig.

Bereits 1960 wurde der proliferativ wirkende Estrogenrezeptor-α (ER-α) entdeckt. Erst Jahre später (1996) fand die Arbeitsgruppe um Jan-Åke Gustafsson den Estrogenrezeptor-β (ER-β). Dieser hat eine antagonistische, antiproliferative Wirkung und kontrolliert ER-α. Beide Rezeptortypen finden sich in der weiblichen Brust, in den Ovarien und im Gehirn.

Isoflavone binden weitgehend selektiv an den ER-β. Sie sind also Phyto-SERMs – „pflanzliche selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren“ mit antiproliferativer Wirkung, die den zelldifferenzierenden und wachstumsstimulierenden Effekten der ER-α-Aktivierung entgegenwirken.

Im Gegensatz dazu binden humane Östrogene und Phytoöstrogene aus Hopfen (8-Prenylnaringenin) und Sibirischem Rhabarber (Rhaponticin) sowohl am ER-α als auch am ER-β. Das Wirkprofil der Isoflavone ist also klar von dem des humanen 17β-Estradiols zu unterscheiden.

Körpereigenes 5α-Androsan-3β ,17β-diol [sic!] (3β-Adiol), ein Metabolit des Testosterons ohne anabole Wirkung, fungiert durch die hohe Affinität zum zellprotektiven ER-β als physiologischer Gegenspieler des 17β-Estradiols. Ab dem 2. Lebensjahr und über die Dauer der gebärfähigen Phase verlaufen die Spiegel von 3β-Adiol und 17β-Estradiol weitgehend parallel. Wechseljahresbeschwerden treten erst dann auf, wenn beide Hormone in der Perimenopause erheblich absinken.

Dadurch lässt sich auch der Wiederspruch erklären, warum es bei hohem Estradiolspiegel in der reproduktiven Phase der Frau zu keinem erhöhten Risiko für Brust- und Gebärmutterkrebs kommt. Der Abfall des 3β-Adiols geht mit einer Downregulation des ER-β einher. Dies führt im zentralen HPA-System (Hypophysen-Hypothalamus-Adrenocorticale-Achse) zu einer verminderten Stressresistenz, Verstimmungszuständen und einer gestörten Thermoregulation.

Isoflavone kompensieren über selektiven Agonismus am ER-β den Abfall des endogenen SERMs 3β -Adiol im HPA-System und vermindern so typische klimakterische Beschwerden wie u.a. Hitzewallungen oder Schweißausbrüche. Zudem üben sie über peripher exprimierte ER-β-Schutzeffekte auf das Brustgewebe aus.

[...]

Da sich der ER-β überwiegend in Gehirn, Knochen, Darm, Prostata und Gefäßen befindet, ergeben sich zusätzliche positive Effekte der Isoflavone auf das Skelett- und Herz-Kreislauf-System sowie den Urogenitaltrakt. Der Grund hierfür liegt unter anderem in einer Verstärkung der Vitamin-D-Synthese, Stimulierung der NO-Synthetase und Aromatasehemmung. Des Weiteren weisen Isoflavone auch antioxidative und zellschützende Effekte auf.

https://www.netdoktor.at/therapie/phytohormone-wechselbeschwerden-6676252

Phytoöstrogene sind keine Steroide. Trotzdem entfalten sie an den Östrogenrezeptoren eine, wenn auch eingeschränkte, Wirkung. Im Unterschied zu Steroidhormonen wirkt die pflanzliche Alternative nicht auf Brust- und Uterusgewebe. Phytoöstrogene bringen kein erhöhtes Herz-Kreislauf-Risiko mit sich und steigern auch das Krebsrisiko nicht, wie es Steroidhormone tun.

https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2008/daz-32-2008/soja-isoflavone-bei-wechseljahresbeschwerden

Soja-Isoflavone werden als "Phytoöstrogene" bezeichnet. Diese Bezeichnung ist irreführend, weil sich der Wirkmechanismus der Isoflavone von den typischen Östrogen-vermittelten Effekten klar unterscheidet. Isoflavone wirken nicht wie das Östrogen Estradiol, sondern eher wie Androstane – sie greifen modulierend in die komplexe Steuerung der hormonellen Effekte ein.

Vor etwa zehn Jahren hat die schwedische Arbeitsgruppe von Jan-Åke Gustafsson zusätzlich zu dem bereits bekannten Östrogenrezeptor einen weiteren Rezeptor entdeckt, der zur Unterscheidung des eigentlichen Östrogenrezeptors ER-α die Bezeichnung ER-β erhielt. Die Entdeckung des zweiten Östrogenrezeptors wurde gar mit einem Paradigmenwechsel in der Hormonbiologie gleichgesetzt und hat wesentlichen Einfluss auf die Krebsforschung und die Entwicklung neuer Wirkstoffe für die Behandlung von Krebs, Erkrankungen mit Ursprung im zentralen Nervensystem, Entzündungen oder Erkrankungen der Knochen und des Herz-Kreislauf-Systems – Organe, bei denen dem ER-β eine wesentliche protektive Rolle zukommen könnte.

In aktuellen Studien werden regelmäßig neue Funktionen und Zusammenhänge des Wechselspiels zwischen ER-α und ER-β erkannt. Während der klassische Östrogenrezeptor ER-α die Proliferation an Brust und Uterus und dadurch bedingt auch das Krebsrisiko fördert, hat der ER-β diesen Effekt nicht – diskutiert wird eher das Gegenteil, ein krebsprotektiver Effekt.

Derzeit wird intensiv an der Entwicklung selektiver ER-β-Agonisten geforscht. Strukturelles Vorbild war dabei Genistein – das Hauptisoflavon in Soja. Die Affinität von Genistein zu ER-β wurde bereits kurz nach der Entdeckung des neuen Rezeptors veröffentlicht. Heute können viele der epidemiologischen und klinischen Beobachtungen mit Soja zwanglos über die Effekte der Isoflavone am ER-β erklärt werden.

ER-β dient als Gegenspieler zu ER-α. Er hat im Organismus eine nachgeordnete Funktion und wird vor allem dann verstärkt exprimiert, wenn ER-α-vermittelte Prozesse aus dem Ruder laufen. ER-β könnte die Funktion einer "Notbremse" zukommen: Der Rezeptor wird durch hohe Estradiolkonzentrationen, wie sie z. B. in der Schwangerschaft vorliegen, aktiviert und trägt so zur Selbstlimitierung östrogener Effekte bei. Estradiol ist jedoch nicht das einzige Substrat dieses Rezeptors: Ein weiterer endogener Aktivator ist 5α-Androstan-3β,17β-diol (kurz: 3β-Adiol), ein Hormon, das bereits vor der Produktion von Östrogenen in der Pubertät im weiblichen Organismus nachweisbar aktiv ist. Die Hormonspiegel von 3β-Adiol gehen über die Dauer der gebärfähigen Phase mit denen von Estradiol parallel. Für beide Hormone sinken die Spiegel in den Wechseljahren erheblich ab. Das Auftreten von Wechseljahresbeschwerden korreliert nicht nur mit den erniedrigten Estradiol-, sondern auch mit den abgesenkten 3β-Adiolspiegeln.

Die bislang bekannten Zusammenhänge zwischen Estradiol und 3β-Adiol sowie den Rezeptoren ER‑α und ER-β können zwanglos einige scheinbare Widersprüche erklären, zum Beispiel die Frage, warum die hohen Estradiolspiegel der reproduktiven Phase der Frau nicht zu einem Anstieg des Risikos für Brust- und Gebärmutterkrebs führen, dagegen aber in den Wechseljahren die erniedrigten Hormonspiegel mit einem Anstieg der Krebshäufigkeit einhergehen.

Dieser Zusammenhang zwischen Estradiol und 3β-Adiol bzw. den Östrogenrezeptoren ER-α und ER-β ist wahrscheinlich auch einer der Hintergründe für die Hitzewallungen der Wechseljahre. Medikamentös werden diese Beschwerden durch Östrogengabe behandelt. Scheinbar paradox ist dagegen, dass übergewichtige menopausale Frauen, die über die Estradiolbiosynthese im Fettgewebe über höhere Estradiolspiegel verfügen als Normalgewichtige, dennoch stärker unter Hitzewallungen leiden. Ohne Berücksichtigung der Effekte von 3β-Adiol am ER-β wäre dies ein schwer erklärbares Phänomen. Tatsächlich ist bereits seit vielen Jahren bekannt, dass Hitzewallungen wie auch Depressionen (ebenfalls ein typisches Symptom der Wechseljahre) mit dem sogenannten HPA-System (der Hypophysen-Hypothalamus-Adrenocorticalen Achse, also dem Stresshormonsystem) in direktem Zusammenhang stehen. Dieses System wird, wie in einer aktuellen Arbeit dargestellt, über den ER-β gesteuert. Der eigentliche Bindungspartner ist 3β-Adiol, aber auch Estradiol kann bei ausreichender Konzentration den Effekt am ER-β auslösen. Dies erklärt, warum die Gabe von Östrogenen wie auch die Gabe anderer ER‑β-Agonisten wie Isoflavone gleichsinnig Hitzewallungen bekämpfen können – es erklärt aber auch, warum die Isoflavone nicht auch die dem Estradiol eigenen proliferationsfördernden Effekte ausüben.

Die Isoflavone aus Soja, insbesondere Genistein und Daidzein, wurden schon frühzeitig als selektive ER-β-Agonisten erkannt. So hat Genistein am ER-α nur 4% der Affinität von Estradiol, am ER-β dagegen 87%. Dieser Effekt wird in Anwesenheit auch kleiner Mengen an Estradiol (wie es auch im Organismus der Frau in den Wechseljahren der Fall ist) überadditiv verstärkt. Die mit typischen Sojazubereitungen zugeführten Isoflavonmengen reichen für eine Aktivierung des ER‑β, nicht aber des ER-α aus. Mit diesem Mechanismus stehen nicht nur die beobachteten Effekte der Isoflavone bei Wechseljahresbeschwerden, sondern auch die postulierte Senkung des Risikos hormonabhängiger Tumoren in den Wechseljahren im Zusammenhang.

[...]

Neben der Aktivierung des ER-β durch Isoflavone wird auch eine Reihe unabhängiger, Enzym-vermittelter Mechanismen diskutiert. So gibt es Hinweise darauf, dass Phytoöstrogene im Brustgewebe die Biosynthese von Estradiol aus Testosteron oder Estron hemmen können – ein in der Summe nicht sehr stark ausgeprägter Effekt, der aber möglicherweise bei Brustkrebs zu einer Verringerung des Proliferationsrisikos durch Soja-Isoflavone beiträgt.